Po 18 latach Elwood Blues (Dan Aykroyd) wychodzi na wolność. W tym czasie wiele się zmieniło. Jego brat nie żyje, ich zespół nie istnieje, a sierociniec, w którym się wychował, został zamknięty. Przygnębiony Elwood zabiera małego Bustera (J. Evan Bonifant) i kilku muzyków do Luizjany. Nowi "Blues Brothers" są ścigani przez policję, moskiewską mafię oraz grupę prawicowych ekstremistów.