Lalkarz Craig Schwartz oraz miłośniczka zwierząt i sprzedawczyni w sklepie zoologicznym Lotte Schwartz właśnie przygotowują się do zawarcia małżeństwa. Chociaż Craig nie jest w stanie zarabiać na życie wyłącznie lalkarstwem, kocha swój zawód, ponieważ pozwala mu wcielać się w skórę innych. Zaczyna przenosić umiejętność wcielania się w skórę innych na wyższy poziom, kiedy jest zmuszony podjąć pracę jako urzędnik w niecodziennej firmie LesterCorp, mieszczącej się na wysokim na pięć stóp i 7½ piętrze biurowca na Manhattanie. Za jedną z szafek na akta w swoim miejscu pracy Craig znajduje ukryte drzwi, które, jak dowiaduje się, są portalem do umysłu Johna Malkovicha. Wizyta przez portal trwa piętnaście minut, po czym osoba zostaje wypluta do rowu obok Turnpike w New Jersey. Craiga fascynuje sens życia związany z tym odkryciem. Podróże Lotte przez portal zmuszają ją do samooceny. A pewna siebie Maxine Lund, jedna ze współpracowników Craiga, której mówi o portalu, choćby dlatego, że mu się podoba, uważa, że ​​jest to okazja do zarobienia pieniędzy na sprzedaży wycieczek do umysłu Malkovicha po godzinach pracy za 200 dolarów za wizytę. Craig, Lotte i Maxine zaczynają rozumieć, że każdy, kto wejdzie do portalu, ma możliwość kontrolowania umysłu Malkovicha, co również zmienia całą jego istotę. To doświadczenie sprawia, że ​​Maxine zakochuje się w kompozycie. Ta zdolność do kontrolowania umysłu Malkovicha nasuwa pytanie o ostateczną psychodeliczną podróż samego Malkovicha, który zaczyna czuć, że coś jest nie tak ze światem, jaki zna.