Śmiertelna plaga, powodowana przez wirus "Żniwiarz", wybuchła, zabijając setki tysięcy ludzi. W desperacji brytyjski rząd ewakuuje z zakażonego obszaru niezainfekowanych ludzi, po czym buduje mur, który ma odseparować skażony teren. Trzydzieści lat później mur ciągle stoi, zaś o całym incydencie zapomniano, aż do momentu, gdy wirus atakuje ponownie. Rząd decyduje się wysłać specjalny zespół dowodzony przez major Eden Sinclair, do skażonej strefy w celu zbadania możliwości znalezienia lekarstwa.

W podziemnym kompleksie badawczym na Marsie coś się wydarzyło. Zginęli wszyscy naukowcy. Utracono też łączność z ośrodkiem. Fragmenty wiadomości, jakie dotarły na Ziemię były przerażające. Zarządzono piąty stopień kwarantanny, a jednymi ludźmi, którzy otrzymali prawo wejścia, bądź wyjścia z ośrodka, byli członkowie Taktycznego Oddziału Szybkiego Reagowania, uzbrojeni po zęby i znakomicie wyszkoleni komandosi. Elita elit. Jedyni, którzy byli w stanie podołać zadaniu: Zabić wszystko, co się rusza! Ale za każdym rogiem, w mrokach tuneli, w zakamarkach każdego pomieszczenia, czekały na nich legiony piekielnych bestii... o wiele potężniejszych i bardziej krwiożerczych od wszystkiego, co do tej pory spotkał rodzaj ludzki. Doom dostarczy ci tych wszystkich wrażeń, jakie sprawiły, że gra, będąca jego pierwowzorem, stała się legendą w każdym zakątku świata.

Film drogi. Para młodych ludzi podróżuje samochodem po Ameryce, szuka mocnych wrażeń. Pewnego dnia dołącza do nich demoniczny młodzieniec o agresywnych skłonnościach. Odtąd wspólna wędrówka całej trójki będzie znaczona trupami przypadkowych ofiar.