Leonard Shelby ma krótkotrwałą utratę pamięci w wyniku urazu, którego doznał, związanego z morderstwem jego żony. Pamięta swoje życie sprzed incydentu, takie jak bycie śledczym ds. roszczeń ubezpieczeniowych. Nauczył się radzić sobie z utratą pamięci, mając do czynienia z mężczyzną o imieniu Sammy Jankis, osobą, którą badał zawodowo, a która również miała problemy z pamięcią krótkotrwałą. Niektóre z tych mechanizmów radzenia sobie to posiadanie systemu umieszczania rzeczy, rozmawianie z ludźmi twarzą w twarz, jeśli to możliwe, a nie przez telefon, aby móc ocenić ich prawdziwe intencje, robić polaroidy i pisać obszerne notatki, najbardziej ważne z tych, które tatuuje na swoim ciele, aby stały się trwałe. Obecną misją Leonarda jest odnalezienie i zabicie mordercy jego żony, który według niego jest mężczyzną o imieniu John G., imieniem wytatuowanym na jego ciele. W ciągu dnia Leonardowi pomaga w tej misji kilka osób pozornie niezależnych od siebie, w tym mężczyzna o imieniu Teddy i kobieta o imieniu Natalie. Jednak za każdym razem, gdy ich spotyka, nie ma pojęcia, kim są, dlaczego mu pomagają i czy rzeczywiście dążą do tego samego celu co on.