Bystry Nathan Drake (Tom Holland) zostaje zwerbowany przez doświadczonego poszukiwacza skarbów Victora „Sully” Sullivana (Mark Wahlberg), aby odzyskać fortunę zgromadzoną przez Ferdynanda Magellana i utraconą 500 lat temu przez Dom Moncada. To, co zaczyna się dla duetu jako napad, przeradza się w globtroterski wyścig, by zdobyć nagrodę przed bezwzględnym Santiago Moncada (Antonio Banderas), który wierzy, że on i jego rodzina są prawowitym spadkobiercą. Jeśli Nate i Sully zdołają rozszyfrować wskazówki i rozwiązać jedną z najstarszych zagadek świata, mogą znaleźć skarb o wartości 5 miliardów dolarów, a może nawet dawno zaginionego brata Nate'a… ale tylko wtedy, gdy nauczą się współpracować.