W świecie za naszymi drzwiami szafy potwory takie jak Mike i Sulley ciężko pracują na swoje dochody. Dokładnie mówiąc, świat potworów zależy od krzyków naszych dzieci: to ich energia sprawia, że ​​żarówki świecą, a samochody jeżdżą. Duże firmy, takie jak Monsters, Inc. zbierają energię krzyku, a wiele potworów pracuje tam na zmianę. W dzisiejszych czasach coraz trudniej jest odpowiednio zaszokować dzieciaki, ponieważ są one tak rozpieszczane przez telewizję, że w świecie potworów brakuje energii. Sulley, przerażający numer jeden, pewnego dnia przypadkowo wpuszcza ludzkie dziecko do świata potworów. Ponieważ dzieci mają być trujące i przenosić mnóstwo chorób, dochodzi do pandemonium. Po tym, jak Mike i Sulley odkrywają, że dziewczyna, którą nazwali Boo, wydaje się całkiem nieszkodliwa, postanawiają sprowadzić ją z powrotem przez drzwi do jej pokoju. Ale obecność Boo to coś więcej niż zwykły przypadek. Teraz Mike i Sulley muszą zmierzyć się z wrogiem we własnych szeregach.