Po wielu latach rozłąki z modelingiem i sobą Derek i Hansel zostają wciągnięci z powrotem do świata mody w Rzymie. Po upokorzeniu na wybiegu przez ludzi za kulisami, Derek i Hansel postanawiają rzucić biznes . . . Do czasu, gdy emerytowana modelka kostiumów kąpielowych, Valentina, wciąga ich z powrotem z pytaniami o niedawne zgony celebrytów. Wkrótce potem Derek zdaje sobie sprawę, że syn, który został mu zabrany, jest w Rzymie i jest bardzo przerażony, że Derek Jr. jest gruby. I mądry. Niezależnie od tego, Derek senior kontynuuje swoją misję z Hanselem, która prowadzi ich do legend modowych modeli „Adama, Ewy i Steve’a” oraz „Wybranego”. Kim jest ta osoba? Dlaczego modelki piją krew Wybrańca? Czy kariera Dereka i Hansla zostanie wznowiona?

Derek Zoolander od trzech lat jest dominującym modelem męskim w branży dzięki swojemu opatentowanemu „wyglądowi” Blue Steel. W noc VH1 Fashion Awards to, co powinno być jego czwartym trofeum, trafia do początkującego modela o imieniu Hansel. Dodając do zniewagi, historia z magazynu Time naznacza go idiotą. Derek postanawia przejść na emeryturę i poszukać swoich korzeni. Tymczasem nowy premier Malezji zdenerwował tajną koalicję projektantów mody, obiecując podniesienie płacy minimalnej, skutecznie kończąc ich podaż taniej siły roboczej w sweatshopach. Wyczuwając katastrofę, tajna grupa oskarża Mugatu, obecnego króla haute couture, o znalezienie bezmyślnego męskiego modelu do prania mózgu w celu zamordowania nowego światowego przywódcy. Derek, odrzucony przez rodzinę, w przewidywalny sposób wpada w ręce Mugatu i jedynymi, którzy mogą go uratować, są reporter, który odebrał mu dobre imię, rywal Jaś i tajemniczy model z przeszłości, który rzuca światło na cały spisek. Muszą pracować z czasem i nieudolnością Dereka, aby powstrzymać go przed zabiciem w noc, w której Mugatu ujawnia swoją najnowszą linię ubrań z malezyjskim ministrem jako „gościem honorowym”.